新生儿细菌和病毒感染均可引起肝脾大，如由各种细菌感染引起的败血症，肝炎病毒、巨细胞病毒、风疹病毒和水痘-带状疱疹病毒等引起的新生儿肝炎，原虫感染的弓形体病等。
新生儿贫血、新生儿溶血病，如新生儿母婴血型不合溶血病、遗传性球形红细胞增多症、G6PD缺乏、珠蛋白生成障碍性贫血等都可引起肝脾大。新生儿血液系统恶性疾病，如新生儿白血病也可引起肝脾大。
肝脏增大常由充血性心力衰竭引起，可见于各种先天性心脏病，如大型室间隔缺损、大血管移位、左心室发育不良、主动脉狭窄等，各种原因引起的心肌疾病如窒息后缺氧缺血性心肌损害、心肌炎、心肌病等，也可见于非心脏原因如新生儿呼吸窘迫综合征、肺炎等引起的心力衰竭。
主要为先天性胆道畸形、胆汁淤积、胆总管囊肿等。
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